Diperlukan waktu hingga 40 tahun untuk dapat mengembangkan obat untuk salah satu gen kanker yang paling sering bermutasi. Penemuannya di tahun lalu, menjadi inovasi dalam menangani berbagai kasus kanker mematikan lainnya di dunia, antara lain seperti kanker paru-paru, usus dan pankreas.
Seorang pemimpin di militer umumnya memiliki satu tujuan yang jelas ketika mereka merencanakan bagaimana cara yang tepat untuk mencapai sebuah tujuan. Salah satunya dengan menemukan Achilles heel; yakni mengidentifikasi hal-hal kecil yang rentan, lalu memanfaatkan kelemahan dari mereka untuk memberikan efek maksimum.
Berbicara mengenai kanker, para ilmuwan telah melakukan berbagai riset dalam waktu yang cukup lama untuk menemukan kelemahan pada gen manusia yang bermutasi, atau yang lebih dikenal sebagai onkogen; sel yang dapat memacu pertumbuhan tumor ganas.
Salah satu fokus riset terbesar adalah pada gen KRAS. Mutasi yang terjadi pada gen ini tidak hanya menjadi penyebab utama dari sekitar seperempat seluruh kasus kanker di dunia, tetapi juga menjadi pemicu dari jenis kanker yang paling mematikan.
Gen ini telah mendorong lebih dari 90% terjadinya adenocarinoma pankreas (sejenis kanker pankreas), 40% kanker kolorektal , 30% penyebab sel paru-paru sel non-small (NSCLC), dan menyumbang hingga 85% dari seluruh kasus kanker paru-paru. Gen KRAS juga menyebabkan sebagian kecil dari kasus kanker endometrium dan ovarium pada manusia.
Gen KRAS atau yang dikenal sebagai Kirsten rat sarcoma virus merupakan gen yang pertama kali ditemukan pada sel kanker tikus pada tahun 1960 oleh Werner Kirsten, seorang peneliti berdarah Jerman-Amerika. Sementara itu, gen ini ditemukan pada sel kanker manusia pertama kali pada tahun 1982.
Gen KRAS menjadi sangat berbahaya karena gen ini dapat mempengaruhi pertumbuhan, perbanyakan, dan kematian sel pada manusia. Gen ini bekerja dengan cara memberikan instruksi untuk membuat semacam ‘sinyal’ pada protein untuk bertransformasi secara cepat, antara mode hidup dan mati.
Tumor berkembang ketika sinyal terjebak secara permanen dalam mode hidup (setelah mengikat ke molekul lain yang disebut GTP). Hal ini mendorong pertumbuhan selular yang tidak terkendali di dalam tubuh.
Mengidentifikasi mutasi genetik dan cara kerja mereka dalam mendorong tumbuhnya sel kanker merupakan langkah pertama yang harus dilakukan. Namun, menemukan kelemahan, yang kemudian bisa memberikan jalan pembuka untuk pencarian obat terapeutik telah terbukti sangalah sulit.
Tantangan terbesar yang dihadapi yakni adalah bentuk protein KRAS yang berbentuk bulat dengan permukaan yang halus. Ini menandakan bahwa tidak ada tempat untuk obat terapeutik buatan agar dapat menempel atau bersarang pada sel tersebut.
Para ilmuwan secara terbuka mulai memperdebatkan apakah kanker dengan mutasi KRAS merupakan kanker yang "sulit diatur." Di negara-negara Barat, KRAS dikenal sebagai ‘Death Star’ dan digambarkan sama seolah-olah seperti dengan kapal perang berbentuk bulan yang mampu menghancurkan seluruh planet dalam film Star Wars.
Namun, ‘Death Star’ akhirnya bisa diledakkan setelah pahlawan di film tersebut menemukan bahwa kapal ini memiliki satu kelemahan struktural – terdapat bukaan knalpot kecil yang bisa ditembakan dengan rudal di dalamnya, yang lalu akan memicu reaksi kehancuran di seluruh kapal.
Pada tahun 2013, ditemukan hal yang setara di dalam protein KRAS, celah kelemahan yang tersembunyi di bawah permukaan protein tertentu di mana mutasi terjadi.
Mengakses celah ini memberikan titik masuk yang cocok untuk obat, yang secara permanen dapat mengikat dirinya dengan protein KRAS mutan dan menonaktifkannya.
Munculnya inhibitor G12C
Obat pertama yang ditemukan dikenal sebagai Lumakras (sotorasib) yang menargetkan mutasi KRAS secara sangat spesifik yang disebut sebagai G12C. Pengembangnya - Amgen biotek AS – telah menyetujui dan menjadi percobaan dengan uji klinis tercepat dalam sejarah.
Hal ini terjadi pada bulan Mei 2021, ketika Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui Lumakras melalui program jalur cepat untuk pengobatan terhadap NSCLC yang merupakan lanjutan dari mutasi KRAS G12C. Hal ini diikuti oleh Uni Eropa yang menyetujui pada Januari 2022.
Hasil dari Fase 2 dari studi CodeBreaK 100 Amgen menunjukkan bahwa Lumakras dapat mengekang pertumbuhan tumor di lebih dari 80% dari 126 peserta percobaan dengan NSCLC lanjutan terkait KRAS G12C. Ini menunjukan bahwa Lumakras mampu mengecilkan tumor lebih dari sepertiganya.
Amgen juga telah mempresentasikan data untuk pasien kolorektal dan pankreas.
Pada Februari 2022, ia merilis data uji coba Fase 1/2 yang melibatkan 38 pasien kanker pankreas tahap lanjut dan setidaknya telah melalui dua perawatan sebelumnya. Obat ini menunjukkan dapat mengendalikan tingkat pengendalian penyakit yang mencapai 84%.
Pengembang lain termasuk Novartis dan Mirati Therapeutics menyusul dengan riset inhibitor G12C mereka sendiri. Pada bulan Februari 2022, Mirati mengajukan obat yang mereka teliti untuk disetujui FDA pada pengobatan NSCLC lanjut dan kanker kolorektal.
Biotek AS berharap bahwa obat adagrasib mereka akan memiliki keunggulan karena berdasarkan penelitian menunjukkan hasil yang menjanjikan sebagai terapi kombinasi ketika dilakukan bersama dengan obat imunoterapi seperti Keytruda (pembrolizumab). Kelompok obat yang terakhir dikenal sebagai inhibitor pos pemeriksaan karena tugas mereka adalah untuk memblokir protein, yang menghentikan sistem kekebalan tubuh menyerang sel kanker.
Di tahun lalu, Mirati merilis data Phase 1b dari studi KRYSTAL-1 dimana dari delapan pasien dengan NSCLC bermutasi KRAS G12C. Ini dapat mengendalikan penyakit hingga 100% setelah pasien menerima adagrasib dan Keytruda. Ukuran tumor pada pasien juga menyusut dengan rentang penyusutan antara 37% hingga 92%.
Kemajuan menuju inhibitor G12D
Kemajuan dalam mengembangkan inhibitor GC12C telah mendorong bioteknologi untuk mengatasi mutasi yang lebih umum, pada G12D. Ini terjadi pada 36% dari total seluruh kanker yang bermutasi KRAS dibandingkan dengan 14% untuk G12C dan 23% untuk mutasi ketiga yang disebut G12V.
Ini adalah target terbesar untuk kanker pankreas, sedangkan G12C jauh lebih umum di NSCLC (terjadi pada 13% dari semua kanker).
Mirati Therapeutics memiliki inhibitor G12D (MRTX1133) dalam pengembangan pra-klinis, sementara perusahaan bioteknologi Cina, Jacobio Pharmaceuticals memiliki JAB-22000.
Biotek AS ketiga; Revolution Medicines juga baru-baru ini menyebutkan bahwa mereka sedang dalam proses pengajuan aplikasi investigasi obat baru untuk memulai uji coba Phase I pada inhibitor RAS yang dikenal sebagai RMC-6236. Ini menangani ketiga mutasi KRAS.
Penelitian pra-klinisnya menunjukkan aktivitas anti-tumor terhadap kanker kolorektal, paru-paru dan pankreas.
Hal ini mengantarkan teknologi baru untuk menghadapi tantangan bagaimana menemukan tempat obat mencengeram pada protein KRAS. Hal ini dilakukan dengan membuat ‘saku’ baru yang dapat menghubungkan protein KRAS mutan dengan protein pendamping.
Mengapa mutasi KRAS begitu berbahaya?
Pada bulan Februari, para ilmuwan membuat studi lanjut untuk memahami apa yang membuat mutasi KRAS begitu mematikan. Mereka menemukan bahwa sel KRAS ternyata tidak sekedar berperan dalam mendorong pertumbuhan sel yang berlebihan namun juga dapat mengatur ulang kromatin sel (zat dalam kromosom yang terdiri dari DNA dan protein).
Ketika hal ini terjadi, sel-sel dalam jaringan kembali ke keadaan seperti batang yang baru dan secara keliru mulai membentuk jaringan baru melalui protein yang disebut AP-1 sehingga menyebabkan tumor. Para peneliti menyimpulkan bahwa obat inhibitor AP-1 mungkin menawarkan alternatif pengobatan baru untuk menangani tumor yang disebabkan oleh mutasi KRAS.
Selama beberapa dekade, pasien dengan kanker paru-paru dan pankreas telah menerima prognosis yang buruk. Biomarker KRAS yang bermutasi bukanlah salah satu yang ingin didengar oleh pasien kanker mana pun.
Tetapi, saat ini kita semua telah memiliki harapan. Ketika gen penting ini berubah menjadi sangat jahat, kita juga semakin memiliki banyak obat untuk dapat menghentikan efek buruknya.
Sumber : https://bit.ly/3JAH3xx
